對于不可切除?晚期或復發、轉移性胃癌的化療，目前日本的一線治療為氟化嘧啶類+鉑類藥物(HER2陽性患者追加曲妥珠單抗)，二線治療為紫杉醇+雷莫蘆單抗(Ramucirumab,Cyramza)，三線治療為O藥納武單抗(Opdivo，Nivolumab)、伊立替康(Irinotecan)、TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶片)等。雖然在過去的十多年間總生存期(OS)逐漸延長，但仍然沒有特別顯著的改善。

在今年第92屆日本胃癌學會上，日本國立癌癥研究中心中央醫院副院長兼消化內科主任的樸成和(BokuNarikazu)教授，就晚期胃癌的化療選擇，對包括細胞毒性抗腫瘤藥物、分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑(ICI)在內的各種化療藥物的現狀及今后的課題作了專門演講。

細胞毒性抗腫瘤藥物在后續治療中仍有開發空間

樸教授首先介紹了細胞毒性抗腫瘤藥物的藥理依據。對于已經接受2種以上化療方案的胃癌患者，在一項以安慰劑為對照的口服核苷類藥物TAS-102有效性和安全性研究的III期臨床研究(TAGS)中，盡管TAS-102組的客觀緩解率(ORR)僅為4%，但疾病控制率(DCR)達到了44%，對比的安慰劑組為14%，且無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)均有顯著改善(Lancet Oncol 2018; 19: 1437-1448)。根據這一結果，在2019年發布的胃癌治療指南初稿中，TAS-102被列為胃癌的三線治療藥物。

對于細胞毒性抗腫瘤藥物在后續治療中的定位，樸教授表示，細胞毒性抗腫瘤藥物與分子靶向藥物、免疫治療聯用，還有創造新療法的空間。對于不可切除?晚期或復發、轉移性胃癌的三線治療，目前正在進行一項III期隨機對照試驗RINDBERG，試驗分為伊立替康單藥組和伊立替康+雷莫蘆單抗組，以驗證在伊立替康的基礎上增加雷莫蘆單抗是否會提升療效。目前該臨床還處于入組階段，距離試驗結果還很遙遠，但樸教授認為這是一個值得期待且很有意思的臨床試驗。

另一方面，目前日本胃癌一線的基本方案氟化嘧啶類+鉑類藥物的聯合治療，自2007年后基本沒有大的變化。在一項驗證二聯化療(順鉑+替吉奧)和三聯化療(多西他賽+順鉑+替吉奧)優越性驗證的III期隨機對照試驗JCOG1013中，2個試驗組的預后無差異，試驗并未顯示出三聯療法的優越性。樸教授認為，細胞毒性抗腫瘤藥物的一線新藥開發可能已經接近瓶頸，根據JCOG1013的試驗結果，今后不太可能開展新的細胞毒性抗腫瘤藥物的三聯試驗。

T-DXd為分子靶向藥物打開了新的大門

迄今為止，雖然有多項臨床證實了分子靶向藥物對胃癌的有效性，但獲得積極效果的僅有一線治療使用曲妥珠單抗(Trastuzuma，郝賽汀)以及二線治療使用雷莫蘆單抗這兩項。關于分子靶向藥物對胃癌難以奏效的主要原因，樸教授列舉了3個方面：①.現階段可以作為胃癌治療靶點(Druggable)的突變基因罕見;②.胃癌的異質性(heterogeneity)，不同胃癌患者之間或同一胃癌患者腫瘤的不同區域，腫瘤組織的形態學特征可以差別很大;③.僅憑借基因突變無法解釋胃癌生物學的快速變化。現階段的胃癌分子靶向藥物，僅對ALK/ROS1/NTRK融合基因等癌基因依賴(注：即某些腫瘤的生成和發展存在著依賴于某個癌基因的現象)的病例顯示出壓倒性的效果，雖然以此開發了部分新藥，但總的來說也只有一部分患者獲益。

最近公布了一項值得關注的實驗結果，與HER2抗體-藥物偶聯物—Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd，也稱DS-8201)有關。T-DXd由曲妥珠單抗和拓撲異構酶抑制劑Deruxtecan衍生物結合而成，具有高度選擇性、有效載荷穿膜特性及“旁觀者效應※”。盡管抗體均是靶向HER2，但T-DXd與已上市的恩美曲妥珠單抗(T-DM1)作用機制不同。在前期的基礎試驗中，HER2抑制劑、恩美曲妥珠單抗(T-DM1)單藥對異質性胃癌幾乎沒有顯示出有效性，而T-DXd使用后觀察到腫瘤明顯縮小(Cancer Sci 2016; 107: 1039-1046)。樸教授認為，該實驗結果應該與T-DXd獨特的“旁觀者效應”有關。

※注：T-DXd能結合如此多的化療藥DXd，以致它在殺死HER2表達的腫瘤細胞后還能有多余的DXd溢出，可以殺傷附近無HER2表達的腫瘤細胞，這就是所謂的“旁觀者效應”。

今年的ASCO 2020上公布了II期隨機對照研究DESTINY-Gastric01的結果，T-DXd作為HER-2陽性晚期胃癌的三線用藥，對比紫杉醇或伊立替康，在緩解率和總生存期(OS)上有顯著改善。其中，奏效率為50%(同組對比14%)，中位總生存期為12.5個月(同組對比8.4個月)。【風險比(HR)0.59(95%CI 0.39～0.88、P=0.01、N Engl J Med 2020; 382: 2419-2430. 】

基于這些結果，T-DXd的研發機構—日本第一三共制藥于今年5月，提交了針對HER2陽性胃癌適應癥擴大的申請。樸教授表示，T-Dxd以腫瘤的高表達分子為靶點，改善了細胞毒性抗腫瘤藥物的藥物控釋，從而提升了治療效果;可以說是“打開了分子靶向藥物新的大門”，甚至還可以應用于其他抗原。在今后HER2陽性胃癌的三線治療中，T-DXd可以作為最優選擇。此外，還可以進一步通過與免疫檢查點抑制劑(ICI)等藥物的聯用，有望改善T-DXd在胃癌治療中的地位。此前曾有報道T-DXd對HER2弱陽性病例有效，因此將來還可以進一步擴大T-DXd的適用對象和范圍。

免疫檢查點抑制劑，通過與靶向藥物、同類免疫藥物聯用驗證療效增強

最后，樸教授介紹了免疫檢查點抑制劑藥物(ICI，Immune Checkpoint Inhibitors)。胃癌屬于腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden，TMB)相對較多的癌種，對于TMB高表達的病例，免疫檢查點抑制劑的治療效果值得期待。在KEYNOTE-158和KEYNOTE-061試驗中，抗PD-1抗體—K藥派姆單抗(Keytruda，Pembrolizumab)對微衛星高度不穩定(MSI-H)案例表現出良好的治療效果。

按治療線數來看，細胞毒性抗腫瘤藥物和免疫檢查點抑制劑藥物的聯用，在胃癌的一線治療中已經顯示出積極的治療效果。在K藥單藥、K藥聯合化療、化療的3組對比試驗KEYNOTE-062中， K藥單藥對比化療顯示出非劣性。【K藥派姆單抗與標準療法總生存期(OS)相同】。但K藥聯合化療未顯示優越性。

此外，還有一項針對亞洲HER2陰性、評估O藥用于晚期或復發性胃及胃食管交界處癌，聯合化療對比一線單獨的ATTRACTION-04研究試驗。試驗的第1階段驗證了替吉奧+奧沙利鉑(Oxaliplatin)或卡培他濱(Capecitabine)+奧沙利鉑與O藥聯用的有效性和安全性，并取得了良好的試驗結果，客觀緩解率65.8%，中位無進展生存期9.7個月，6個月生存率達到了70.9%。對即將公布的ATTRACTION-04第2階段的隨機對照試驗結果，樸教授表示相當期待。

二線治療方面，期待O藥與抗血管生成抑制劑聯用的協同增效。從目前O藥+雷莫蘆單抗以及O藥+雷莫蘆單抗+紫杉醇聯合治療的有效性、安全性驗證的第Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果來看，總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)及客觀緩解率(ORR)的數據良好。

作為二線治療中最受關注的臨床試驗，樸教授列舉了對胃癌或結直腸癌進行瑞戈非尼(Regorafenib)+O藥聯合治療有效性、安全性驗證的EPOC1603臨床。試驗結果顯示，胃癌組的客觀緩解率(ORR)達44%，即使是免疫檢查點抑制劑難以奏效的結直腸癌組也達到了36%。此外，胃癌組的中位無進展生存期為5.6個月，中位總生存期達到了12.3個月，在二線治療中取得了非常良好的結果。

三線治療方面，有一項與安慰劑對照，驗證O藥單藥治療有效性的ATTRACTION-2臨床。但是，由于O藥對胃癌的治療并沒有顯示出在其他類型癌癥中的預期效果，因此期待開發新的治療藥物和治療方法。

關于胃癌的免疫檢查點抑制劑治療，樸教授表示，希望通過與靶向藥物、同類免疫治療藥物聯用，克服有效性低及耐藥性問題，進一步達到療效增強的目的。