單獨(dú)使用免疫細(xì)胞治療后腫瘤縮小的腎癌案例

背景介紹 -INTRODUCTION-

腎細(xì)胞癌多發(fā)于50~70歲的年齡段，日本每年新診斷的患者超過(guò)2.3萬(wàn)人，且呈不斷增加的趨勢(shì)。日本的腎癌整體5年生存率為70%，按分期劃分生存率依次為Ⅰ期90%、Ⅱ期70%、Ⅲ期50%、Ⅳ期20%，晚期預(yù)后不良。

本例晚期腎癌患者單獨(dú)使用αβT細(xì)胞和DC(樹(shù)突細(xì)胞)疫苗免疫療法后，病情得到緩解超過(guò)2年辦以上。

案例介紹 -CASE-

男性 70歲 腎細(xì)胞癌 PS(體力活動(dòng)狀態(tài))=0 無(wú)特別既往史

2013年8月體檢發(fā)現(xiàn)血尿(潛血3+)，精密檢查后診斷為腎細(xì)胞癌。同年10月左腎部分切除(clear cell carcinoma、G2>>G3、INFα、v1、lyx、pT3a、sN0、sM0、Stage Ⅲ)。

2014年1月確認(rèn)左腎周圍復(fù)發(fā)，開(kāi)始sunitinib化療后腎功能惡化，3月開(kāi)始更換everolimus化療，同年5月出現(xiàn)急性腎損傷，中止化療。2014年6月征求醫(yī)師的免疫細(xì)胞治療意見(jiàn)，經(jīng)FCM、HLA、免疫組化檢查診斷后，隨即開(kāi)始αβT細(xì)胞治療。同年8月發(fā)現(xiàn)局部病灶增大，9月開(kāi)始追加DC(樹(shù)突細(xì)胞)疫苗治療，疫苗添加MUC1、CEA和MelanA肽鏈抗原。至今每4個(gè)月治療一療程。

 治療效果 -RESULT-

局部復(fù)發(fā)病灶(Figure 1)縮小，緩解疼痛，下肢浮腫癥狀改善。DC(樹(shù)突細(xì)胞)疫苗治療后2個(gè)月CRP下降。

接受αβT細(xì)胞治療已經(jīng)超過(guò)2年，目前正接受αβT細(xì)胞治療和DC疫苗治療。

案例討論 -DISCUSSION-

對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性腎細(xì)胞癌(metastatic Renal Cell Carcinoma, mRCC)，以前用Interleukin-2(IL-2)和Interferon-α(IFN-α)等免疫制劑治療，對(duì)15~18%的患者有效。mRCC腫瘤組織內(nèi)具有復(fù)雜的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，特別是腫瘤侵潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)比其他惡性腫瘤更豐富，其中包括抑制性T細(xì)胞(Treg)和CD8+T細(xì)胞等(1)。

另一方面，有報(bào)道認(rèn)為mRCC中，從Th1到Th2的轉(zhuǎn)換增加了免疫異常和Treg，這種異常與分期及病勢(shì)有關(guān)(2)，因此可以考慮患者機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答機(jī)制出現(xiàn)破綻，病況惡化。此外，mRCC中發(fā)現(xiàn)PD1的幾率增高，可以考慮腫瘤內(nèi)部已經(jīng)存在CTL的逃逸機(jī)制。當(dāng)發(fā)現(xiàn)mRCC中PD1表達(dá)高時(shí)，也可采用PD1抗體或抗PD-L1抗體治療(3)。

本病例中單獨(dú)使用免疫細(xì)胞治療奏效，比較治療前后血中淋巴細(xì)胞數(shù)的Profile發(fā)現(xiàn)，治療后Treg降低，患者的免疫抑制狀態(tài)得到改善，同時(shí)αβT細(xì)胞(CD3+、TCTαβ+)、Killer T細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+)均有所增加(Figure 2)(4)。免疫狀態(tài)的變化在患者的腫瘤組織內(nèi)是如何參與的仍然是今后研究的課題，這可能與免疫細(xì)胞治療后Treg免疫抑制的解除和效應(yīng)細(xì)胞的增殖有關(guān)。

近年來(lái)，mRCC的治療主要以分子靶向藥物為主，但是各種酪氨酸激酶抑制劑都與腫瘤免疫應(yīng)答有著密切聯(lián)系(5)。如本案例所用sunitinib，眾所周知它會(huì)起到抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，抑制參與增殖Treg的myeloid-derived suppressor cells (MDSCs)的作用(6);同時(shí)本例中使用的everolimus(mTOR抑制劑)與樹(shù)突細(xì)胞分化相關(guān)(7)。

 參考文獻(xiàn) -REFERENCES-

1. Kopecky O, Lukesova S, Vroblova V et al. Phenotype analysis of tumour-infiltrating lymphocytes and lymphocytes in peripheral blood in patients with renal carcinoma. Acta Medica (Hradec Kralove) 2007; 50: 207-212.

2. Ning H, Shao QQ, Ding KJ et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells are positively correlated with angiogenic status in renal cell carcinoma. Chin Med J (Engl) 2012; 125: 2120-2125.

3. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF et al. Nivolumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 2015; 33: 1430-1437.

4. Noguchi A, Kaneko T, Naitoh K et al. Impaired and imbalanced cellular immunological status assessed in advanced cancer patients and restoration of the T cell immune status by adoptive T-cell immunotherapy. Int Immunopharmacol 2014; 18: 90-97.

5. Santoni M, Berardi R, Amantini C et al. Role of natural and adaptive immunity in renal cell carcinoma response to VEGFR-TKIs and mTOR inhibitor. Int J Cancer 2014; 134: 2772-2777.

6. Mantovani A, Cassatella MA, Costantini C, Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2011; 11: 519-531.

7. Powell JD, Pollizzi KN, Heikamp EB, Horton MR. Regulation of immune responses by mTOR. Annu Rev Immunol 2012; 30: 39-68.